buenas noticias sobre el cáncer cerebral
un nuevo tratamiento experimental hace desaparecer los tumores
por: christopher cox
una mañana de abril del 2023, marcela maus, investigadora del cáncer en el instituto de investigación general de massachusetts, en boston, recibió una llamada de su colega bryan choi.
"me llamó y dijo: '¡dios mío, dios mío, dios mío!' y yo le dije: '¿qué pasa?'", cuenta la doctora maus. el doctor choi, un neurocirujano con la lánguida personalidad de un surfista, no solía manifestar ese tipo de arrebatos. la investigadora se apresuró a ir a su oficina.
el día anterior, ambos médicos habían tratado a su primer paciente en un ensayo clínico de un agresivo cáncer cerebral llamado glioblastoma, infundiendo glóbulos blancos, modificados de manera genética, directo en el líquido que rodeaba su cerebro. habían pasado la noche en vela preocupados, sobre todo después de que el paciente, un hombre de 74 años, presentara fiebre. bryan había ordenado una resonancia magnética.
cuando marcela llegó a la oficina de su colega, las imágenes de la resonancia magnética se estaban cargando en su pantalla. se quedaron mirando asombrados: el tumor del paciente, que unos días antes había aparecido en el escaneo como una mancha brillante del tamaño de una fresa, había desaparecido casi por completo.
"mi primer instinto fue que había algo mal con el escáner de resonancia magnética", dice choi. pero las exploraciones de seguimiento parecían aún mejores.
varias semanas después trataron a un segundo paciente, un ingeniero civil del norte del estado de new york llamado tom fraser y, para su asombro, el proceso se repitió: la infusión, la fiebre y la rápida regresión del tumor.
"fue preciso como un reloj", cuenta maus. después de que un tercer paciente tuviera una respuesta similar, interrumpió el ensayo y anotó los resultados.
el glioblastoma es el tipo más frecuente de cáncer cerebral maligno en adultos. puede aparecer a cualquier edad y es casi uniformemente mortal. a menudo se diagnostica a los pacientes en urgencias después de que el tumor provoca alguna catástrofe somática, como convulsiones, pérdida repentina del habla o incapacidad para controlar las extremidades. el promedio de tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte es de solo poco más de un año.
el primer paso para tratar la enfermedad no ha cambiado en décadas: la "resección máxima segura", una intervención quirúrgica para extirpar la mayor cantidad posible del tumor preservando la función neurológica. como el glioblastoma es tan hábil para infiltrarse en el cerebro, el cirujano casi siempre deja atrás el cáncer, el cual empieza a crecer de nuevo con rapidez. algunos pacientes responden a la radiación o al fármaco quimioterapéutico temozolomida, pero incluso esto añade meses en lugar de años al tiempo de supervivencia. roger stupp, experto en glioblastoma, dice que la enfermedad ha demostrado ser "un cementerio de ideas". décadas de investigación no han llegado a ninguna parte.
sin embargo, en los últimos 20 años, un campo antes pasado de moda, llamado inmunoterapia, ha puesto de cabeza todas las expectativas de la oncología. parte de una premisa sencilla: el sistema inmunitario humano es muy bueno atacando cualquier cosa que registre como enfermedad. si pudiera volverse contra el cáncer, podría eliminar un tumor más a fondo que el bisturí de un cirujano y de forma más duradera que la quimioterapia.
los doctores marcela y bryan pensaron que habían encontrado una forma de hacer lo anterior utilizando al asesino polivalente del sistema inmunitario: las células t, que el cuerpo envía para neutralizar patógenos de todo tipo, incluyendo bacterias, virus y parásitos, pero (por lo regular) no el cáncer. extrayendo células t de la sangre de un paciente, editando el adn de las células en un laboratorio y reintroduciéndolas en el lugar del tumor, habían conseguido que el cuerpo reaccionara ante el cáncer como lo haría ante un virus y lo destruyera. se trataba de la culminación de años de investigación.
tom fraser recuerda que el día de la infusión, la sala estaba abarrotada de médicos, enfermeras y científicos. había una sensación, asegura, de que se estaba haciendo historia.
"sentí un pequeño pinchazo cuando me introdujeron la aguja", recuerda, "pero fue un proceso muy rápido". después de 24 días salió del hospital, débil y agotado, pero con el tumor en remisión casi total.
"se ha producido una revolución en la comprensión del cáncer y en las herramientas para combatirlo", afirma el oncólogo investigador daniel haber, director del centro oncológico general de massachusetts. la inmunoterapia unida a nuestro mayor conocimiento de la genética de las células cancerosas, ha producido avances en formas de la enfermedad antes intratables, en especial tumores líquidos como la leucemia y el linfoma, y cánceres de piel como el melanoma. se han conmutado penas de muerte; se han curado casos sin esperanza.
hasta hace poco, la mayor excepción a estas buenas noticias se daba en tumores sólidos como el cáncer de páncreas y el glioblastoma. así que tom fraser tiene razón. si estos primeros resultados se mantienen, harán historia. si podemos tratar el glioblastoma (quizá el caso más difícil en un campo de casos difíciles), no habrá cáncer que parezca fuera de nuestro alcance.
después de que choi y maus publicaran sus resultados en el new england journal of medicine, recibieron noticias de oncólogos de todo el mundo. "están desesperados y dicen: 'queremos ofrecer algo porque no hay nada ahí afuera'", dice bryan.
los pacientes con glioblastoma suelen enviarse a cirugía a los pocos días del diagnóstico. la urgencia se debe tanto a la agresividad del padecimiento como a la naturaleza del cerebro. atrapado en el cráneo, no tiene a dónde ir cuando un tumor crece. conforme se aparta el tejido normal, los efectos neurológicos pueden multiplicarse con rapidez. el cáncer en otras partes del cuerpo puede ser debilitante, pero es improbable que de un momento a otro acabe con la capacidad de hablar, moverse y pensar.
marcela y su equipo empezaron a inscribir a nuevos participantes en el ensayo en mayo de 2024. cientos de personas con glioblastoma escribieron o llamaron al hospital general de massachusetts para informarse sobre el estudio, pero maus sólo tenía lugar para 18 más.
"es desgarrador", dice la experta sobre tener que rechazar a quienes buscan ayuda.
a kevin mckay, de annapolis, maryland, le diagnosticaron un tumor cerebral en 2018. ese verano, él y su esposa, katie mckay, iban en automóvil de vacaciones a myrtle beach con sus dos hijos, de 3 y 5 años. kevin empezó a convulsionar y a gemir. los niños estaban viendo dibujos animados en el asiento trasero "y pensaron que les estaba jugando una broma, como si fuera un monstruo, y yo también lo pensé", dice katie. "lo tomé del brazo y me di cuenta de que tenía los ojos en blanco".
en el hospital de myrtle beach, los médicos vieron dos lesiones en su cerebro. el hombre fue operado por primera vez en el hospital john hopkins y empezó con radioterapia y quimioterapia.
la pareja comenzó su noviazgo durante la universidad. se conocieron en la universidad de maryland y se casaron en 2010. él era adorable, dice ella. le gustaba hacer pequeñas bromas a la familia: echar habanero en la bebida de katie cuando no estaba mirando o despertar a su suegra con un soplador de hojas. tenía 32 años cuando le diagnosticaron la enfermedad.
con el tiempo, tuvo que dejar su trabajo de ingeniero. perdió la capacidad de sentir el lado izquierdo. pronto dejó de hablar. kevin murió en julio de 2018, dos años después de su primer ataque.
cuando marcela empezó su doctorado en inmunología hace poco más de 25 años, la idea de que algún día podría hacer desaparecer tumores cerebrales como el de mckay era irrisoria. "me dijeron que era un suicidio profesional", cuenta maus. "la medicina llevaba 100 años intentando que el sistema inmunitario reconociera el cáncer, y era un callejón sin salida".
ella sabía que, aunque el cáncer llevaba mucho tiempo frustrando los esfuerzos por matarlo, tiene una vulnerabilidad. las células cancerosas tienen que ser al menos algo diferentes de las demás células del cuerpo, o no serían cáncer. si se pudiera entrenar a las células t del sistema inmunitario para que reconocieran esa diferencia sería el fin de la enfermedad.
los esfuerzos por alcanzar ese objetivo ya han reconfigurado la oncología. los investigadores han desarrollado fármacos que se unen de manera selectiva a las proteínas de las células cancerosas, inactivándolas (terapias dirigidas); han descubierto formas de atacar los tumores modulando la respuesta inmunitaria del organismo (inhibidores de puntos de control inmunitario), y se han vuelto buenos cultivando glóbulos blancos fuera del organismo y reinfusionándolos para aplastar un tumor.
un vial con millones de células car-t en hielo
algunos de estos enfoques, aunque potentes, eran un poco como inundar una casa para deshacerse de las ratas. ¿y si pudiéramos contratar a un exterminador? los inmunólogos se centraron en las células t y aprendieron a manipular su código genético para inducirlas a cazar proteínas específicas en la superficie de las células cancerosas. estas células t manipuladas tienen un nombre especial: células car-t. (car son las siglas en inglés de "receptores quiméricos de antígenos". el receptor es lo que une una célula t a una proteína de la superficie de una célula. antígeno es otro nombre para esa proteína. y la quimera, en este caso, es el híbrido entre el receptor normal de la célula t y sus componentes modificados de forma genética.)
hace una década, cuando marcela estaba en la universidad de pensilvania, su mentor, el inmunólogo carl june, desarrolló una terapia eficaz con células car-t para la leucemia. casi de la noche a la mañana, las células car-t se convirtieron en la tecnología más emocionante contra el cáncer. en la actualidad, más de 34,000 pacientes con leucemia han recibido algún tipo de terapia de células car-t.
la gran pregunta actual en oncología es si este enfoque podría utilizarse también para tumores sólidos. maus fue una de las docenas de especialistas en inmunoterapia que empezaron a buscar un cáncer adecuado para un nuevo ensayo con esta terapia. "hoy en día no soy experta en ninguna enfermedad", dice, "pero pienso mucho en cómo conseguir que las células t hagan lo que queremos que hagan. las células t sin mi martillo, y estoy buscando clavos".
ella sabía que el glioblastoma tenía un clavo muy prometedor: un antígeno denominado variante iii del receptor del factor de crecimiento epidérmico (eg frviii, por sus siglas en inglés), que no se encuentra en el tejido cerebral sano. en un ensayo clínico previo a trasladarse al hospital general de massachusetts, ella y un neurocirujano de la universidad de pensilvania, llamado donald o'rourke, administraron a los pacientes inyecciones de células t diseñadas para enfocarse en el egfrviii.
algunas de las células car-t llegaron al cerebro de los pacientes, pero no parecían tener ningún efecto sobre el tumor. cuando marcela estableció su laboratorio en el hospital de massachusetts en 2015, tenía dos ideas para mejorar el tratamiento, "una grande y otra mediana". la mediana consistía en infundir las células directamente en el líquido que rodea el cerebro, lo que, esperaba, permitiría que más de ellas llegaran al tumor.
la gran idea pretendía abordar un problema distinto. el glioblastoma como la mayoría de los tumores sólidos, es heterógeneo. las distintas partes del tumor tienen distintas proteínas en la superficie de sus células, lo que hace imposible eliminarlas persiguiendo únicamente al egfrviii. la nueva célula car-t de maus se diseñó para segregar una molécula llamada activador de células t biespecífico, que actuaba como una cinta adhesiva de doble cara, facilitando que las células t se unieran a una segunda proteína llamada egfr de tipo salvaje. el enfoque, dice marcela, era "tan afinado como podía imaginar".
los doctores maus y haber estaban cenando cuando ella le mostró los escaneos del primer paciente. "el mundo se detuvo", dice él. las posibilidades quedaron claras de inmediato. "si en verdad funciona en el glioblastoma, ¿abrirá todo el ancho de banda de los tumores sólidos?".
marcela se apresura a señalar los límites de lo que ha demostrado esta primera fase del ensayo. tom fraser, quien tuvo la respuesta más duradera, recientemente ha observado signos de que el cáncer está empezando a crecer de nuevo.
"me parece que esto fue como un doble o un triple en el beisbol", explica maus. "no se trata de un home run".
la valoración del doctor june es más optimista. compara el experimento de marcela con su célebre trabajo con la leucemia. sólo tardaron cinco años en pasar de sus primeros prometedores resultados a la aprobación de la administración de alimentos y medicamentos de estados unidos (fda, por sus siglas en inglés); en la actualidad, miles de pacientes se han curado de forma eficaz.
"creo que para 2029 tendremos la aprobación de la fda de las células car-t para el glioblastoma?, asegura el experto.
los investigadores del cáncer dominan el lenguaje del fracaso. el siglo pasado, dividido alrededor de la mitad por la declaración de guerra contra el cáncer de richard nixon en 1971, ha estado marcado por frustraciones y reveses, enfoques que deberían haber funcionado, pero no lo hicieron. antes, los oncólogos pensaban que trataban una sola enfermedad. ahora saben que no hay dos tipos de cáncer iguales. de hecho, el mismo cáncer en dos individuos puede ser tremendamente diferente.
"el cáncer", dice haber, "es tan complicado como la medicina".
a pesar de lo prometedora que es la inmunoterapia, existen obstáculos formidables. el primero de ellos es el costo. en el laboratorio de maus, cada aparato y cada persona representan tiempo y dinero. hay termocicladores, armarios de bioseguridad, lectores de microplacas, autoclaves, congeladores, contadores de células, incubadoras y centrifugadoras: una proliferación de máquinas que hace que el espacio parezca una oficina con un número inusual de pequeños refrigeradores..
el tratamiento puede costar entre 500,000 y 1 millón de dólares. aunque las farmacéuticas no intenten lucrar, el proceso requiere mucho trabajo: hay que extraer células t de la sangre del paciente, alterarlas genéticamente y luego reinfundirlas.
el complicado proceso de producción de células car-t también limita el número de personas que pueden ser tratadas. en el caso de una terapia emergente como las car-t para el glioblastoma, las restricciones son todavía mayores. por ejemplo, como quieren asegurarse de que cualquier resultado positivo pueda atribuirse sólo al régimen de células car-t, los criterios de exclusión descartan a cualquier persona que haya recibido tratamiento con "cualquier previa terapia génica o terapia celular de modificación genética".
ninguno de los oncólogos con los que hablé piensa que la inmunoterapia suplantará por completo los enfoques ya probados. algunos cánceres seguirán tratándose mejor con cirugía, otros con radioterapia o quimioterapia. la terapia de células car-t puede reservarse para los tipos de cáncer más rebeldes. sin embargo, a medida que más tratamientos de ese tipo obtengan aprobación de la fda, el costo y la eficacia podrían mejorar.
"estamos en la incipiente curva del descubrimiento", dice haber, "pero la ciencia se construye sobre sí misma, y a veces cosas que son muy complicadas, caras y peligrosas abren la puerta a cosas que se vuelven más democráticas, asequibles y estándar".
maus y choi ya perfeccionaron el protocolo de su ensayo sobre el glioblastoma. ahora los pacientes recibirán un breve tratamiento de quimioterapia antes de la infusión para limitar el número de células car.t eliminadas o inactivadas por el sistema inmunitario innato, lo que permitirá que un mayor número permanezcan activas en el lugar del tumor durante más tiempo.
marcela dice que cuando el hospital general de massachusetts la contrató, no buscaba una especialista en car-t; quería una especialista en células t. la diferencia era significativa. las primeras son una expresión de un conocimiento más profundo. quizá sea así como bajemos los costos en última instancia: cuanto mejor comprendamos el sistema inmunitario, más fácil será encontrar formas de hacer que haga lo que queremos.
el primer día del verano de 2024 fui a visitar a tom fraser, participante número dos del ensayo, a su casa. me habían advertido que el cáncer le dificultaba el habla, y todas mis comunicaciones telefónicas habían sido con su esposa, debbie. fue una grata sorpresa que en la puerta me recibiera un hombre alto y robusto, con un mechón de pelo rubio.
"bienvenido", dijo, estrechándome la mano. "soy tom fraser". me condujo a su ordenada cocina, donde nos sentamos a hablar durante casi dos horas.
antes de jubilarse, tom dirigía una empresa de ingeniería forense. tras alguna catástrofe, lo llamaban para determinar sus causas. cuando un almacén de bethlehem steel, cerca de búfalo, new york, se incendió en 2016, lanzando una columna de humo tan grande que se evacuaron 300 hogares y varias escuelas, fraser determinó que el culpable era un sistema de iluminación mal instalado que había lanzado chispas a los materiales inflamables que había debajo.
adopta el mismo enfoque metódico para hablar del curso de la enfermedad, consultando una línea de tiempo que ha marcado en un bloc de notas. "coloco aquí algunas fechas para acordarme", explica.
en agosto de 2021, los fraser estaban en su casa de campo (una casita blanca sobre una roca del río san lorenzo) cuando tom supo que algo estaba mal. "me levanté por la mañana y no podía leer", recuerda.
tardó un mes en programar una resonancia magnética. una vez que lo hizo, el diagnóstico llegó con rapidez. nunca había oído hablar del glioblastoma, pero su médico fue directo con él: sin tratamiento, podría morir en seis meses. él y su esposa comunicaron la noticia a su familia (cuatro hijas y ocho nietos) a través de zoom.
una de sus hijas trabaja como ayudante médica en el hospital de massachusetts, y lo animó a viajar ahí para que le extirparan el tumor. su cirujano, brian nahed, necesitó casi cinco horas para completar la operación. fraser me muestra la cicatriz, una herradura en el lado izquierdo de la cabeza. "no hay problema mientras pueda peinar mi cabello por encima de la cicatriz", dice.
luego recibió radioterapia y quimioterapia, y se sometió a un tratamiento con optune gio, un dispositivo que utiliza campos eléctricos para intentar interrumpir la división celular. nahed fue franco. "nos dijo: 'esto funcionará hasta que ya no funcione'", cuenta debbie. "así pasa. este cáncer heterogéneo encuentra formas (de subsistir). por eso es tan agresivo y difícil de tratar".
aun así, cuando el cáncer reapareció al cabo de 20 meses, la pareja se sintió sorprendida. nahed sugirió a tom que se inscribiera en el ensayo del hospital general de massachusetts.
el día de la infusión, en el verano de 2023, 30 personas se agolparon en la sala para observar. a pesar de todo el tiempo, el dinero y la innovación que se invirtieron en producir aquel momento, la escena era extrañamente sencilla: una habitación normal de hospital, el paciente sentado en su cama mientras un médico empujaba el émbolo de una jeringa.
el mes siguiente fue difícil. aunque los escaneos mostraban que el tumor se estaba reduciendo, igualando los espectaculares resultados del primer paciente, los médicos se resistían a darles demasiada importancia. en las semanas siguientes, fraser sufrió complicaciones: fibrilación auricular, infecciones misteriosas, una fiebre punzante. choi intentó tranquilizarlos diciéndoles que los efectos eran una señal de que el tratamiento funcionaba.
"cuando me fui", dice tom, "apenas podía caminar". su esposa me muestra una foto de ese día. el hombre se ve débil y miserable, "no era él mismo", dice debbie. "déjame verla", pide su marido, y ella le da la foto. "vaya", dice él. "ese no soy yo".
cuando volvieron a new york, los nietos los recibieron con un cartel que decía "¡bienvenidos a casa!", con un arco iris dibujado a mano flotando en la parte inferior.
aquel otoño, fraser se sintió lo bastante fuerte como para volver a la casa de campo. quería ayudar a limpiarla, pero su esposa se opuso. "sabíamos que las cosas estaban estables, pero desconocíamos los resultados profundos", dice ella. todo cambió cuando maus y su equipo publicaron el trabajo en el new england journal of medicine.
si la terapia de células car-t para el glioblastoma se vuelve estándar (si marcela y otros pueden reproducir y mejorar los resultados que obtuvo tom fraser), su nombre quedará ligado para siempre al nacimiento de este tratamiento. "no debería decirlo, pero estoy un poco orgulloso de mí mismo", dice tom.
la esperanza puede ser una inyección de adrenalina o el goteo constante de una vía intravenosa, pero siempre es una medicina fuerte. los intensos días de aquellas primeras exploraciones quedaron atrás; los fraser se han habituado a un ritmo, algo parecido al que tenían antes del diagnóstico. tom también ha cambiado la forma de hablar de la enfermedad. durante años habló de vencer al glioblastoma, de encontrar una cura para el mismo. ahora, es más probable que se refiera a los pacientes que vendrán después de él, que sin duda vivirán más tiempo gracias a lo que hemos aprendido de su respuesta a la terapia de células car-t.
no obstante, puede que su lucha no haya terminado. después de que un escaneo de febrero de 2024 mostrara signos de recurrencia, nuevas imágenes tomadas en junio de 2024 revelaron justo lo contrario. al parecer, el tumor volvió a reducirse. "santo cielo, quiero bailar", dijo.
ahora, según debbie, está en su mejor forma en meses. ¿fue un efecto temporal o una señal de que las células t seguían activas? quizá sólo lo sepamos dentro de unos años, y entonces sólo por implicación, si surge una señal con suficiente fuerza para futuros ensayos con células car-t.
mientras tanto, fraser me habló de un viaje que él y su esposa planeaban: "nunca he visitado chicago en mi vida. dije: 'esto es una locura. quiero ver este lugar, así que vamos'". aquella mañana habían ido a la graduación de quinto grado de su nieto. era un día caluroso. habían pasado casi tres años desde que le dijeron que quizá le quedaban seis meses de vida.
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